Низкодозированные ингибиторы протонной помпы или h2 блокаторы. Применение ингибиторов протонной помпы в интенсивной терапии и реанимации

Нарушения пищеварительной системы, когда в желудке повышается кислотность, встречается у многих людей. В такие моменты для лечения врач назначает ингибиторы протонной помпы.

Что же такое ингибиторы протонной помпы и чем они могут помочь больному? Это специальный вид лекарственных средств, направленных на лечение кислотозависимых заболеваний желудка и кишечника, так как блокируют протонную помпу в клетках слизистой оболочки желудка и тем самым снижают активную выработку желудочного сока.

Какие вещества относятся к семейству

Ингибиторы протонной помпы, что же это такое?

Что такое ингибиторы – это блокаторы транспортировки ионов калия и водорода из клетки. Благодаря этому происходит снижение кислотности желудочного сока.

Ингибиторы называются так потому, что способны ингибировать (сдерживать) выработку желудочного сока.

Эти лекарственные средства при своём действии снижают уровень кислоты в желудочном соке и востребованы в лечении гастроэнтерологических заболеваний. Благодаря действию этих медикаментов, протонный насос, находящийся в мембране клетки, снижает свою работу, а значит и выработка кислоты замедляется, и больному становится легче.

Лекарства нового поколения облегчают лечение заболеваний пищеварительной системы.

Дополнительная информация! Первым лекарством, которое смогло снизить чрезмерную выработку желудочного сока, считается Омепразол.

Омепразол – распространённый препарат, многие принимают его для снятия симптомов в домашних условиях. Но стоит понимать, что у этого лекарства имеются и свои побочные эффекты, которые не позволяют принимать его долгое время.

Медицинскими работниками уже давно изготовлены и другие медикаменты, имеющие свойства снижения кислотности в желудке человека. В аптечных пунктах можно найти любой подходящий для этого препарат, у которого практически отсутствуют побочные эффекты.

К тому же для лечения некоторых заболеваний нужно использовать комбинированные средства. В их состав входят не только препараты ипп, но и антибактериальные препараты.

Омепразол – этот препарат был выпущен в продажу после того, как прошёл все испытания. Сразу после этого многие люди получили хорошее средство для снятия симптомов заболеваний кишечного тракта в момент, когда активируются клетки, отвечающие за выработку соляной кислоты.

Так как это средство стало хорошим помощником для лечения гастроэнтерологических болезней, было принято решение о создании других подобных препаратов, которые смогут облегчить состояние больного, а также будут обладать минимальными побочными действиями.

На данный момент в аптечных пунктах можно найти пять вариантов генерации ингибиторов протонной помпы:

• Омепразол;
• Лансопразол;
• Рабепразол;
• Эзомепразол.

Дополнительная информация! Важно понимать, что препараты этого вида не могут полностью излечить от заболевания, а только способствуют длительной ремиссии. Чтобы болезнь вылечить, нужно пройти комплексное лечение, одной из частей которого и будут ингибиторы протонного насоса.

Самым действенным препаратом из всей группы считается Пантопразол. Используют его в основном в поликлиниках. Получается так потому, что чем позднее было произведено лекарство, тем более действенным оно является.

Как работают

Ингибиторы протонной помпы пользуются популярностью в лечении гастроэнтерологических болезней. Благодаря этим средствам при лечении язвы и рефлюкса пациентам удаётся достичь состояния длительной ремиссии.

Через три с половиной часа после приёма таблетки все активные элементы из тонкого кишечника попадают в плазму. А дальше попадают в париетальные клетки и начинают своё действие, в результате чего блокируют чрезмерную активность.

Работа ингибиторов протонной помпы хоть и разная, но отличается стабильностью. Действия ингибиторов не зависят от приёма пищи или иных медикаментов.

После второго приёма препарата Омепразол биодоступность начинает падать, при приёме Эзомепразола она, наоборот, увеличивается, при приёме последних лекарственных средств этого вида она остаётся стабильной от первого до последнего дня курса лечения.

Распад всех активных веществ происходит в печени человека, при этом они выводятся обычным способом – при мочеиспускании.

Стоит понимать, что у Омепразола период действия составляет не более 14 часов, в связи с этим больному для постоянного эффекта рекомендуется принимать его не менее двух раз в сутки. Длительное лечение может спровоцировать появление побочных действий.

В отличие от него, Эзомепразол имеет метаболическую устойчивость, что помогает принимать лекарства в течение 24 дней и при этом не беспокоиться о появлении побочных эффектов. Принимать препарат следует один раз в день, отпускается в аптеках без рецепта врача.

Пантопразол чаще всего используют для лечения в больницах в виде уколов. Обычно приём медикамента происходит совместно с антибактериальными препаратами, что помогает усилить эффект действия средства.

Механизм действия:

1. всасывается из тонкого кишечника и попадает в кровяные каналы;
2. скапливается в париетальных клетках;
3. в кислой среде желудка протоны начинают связываться между собой;
4. активируется протонная помпа под воздействием кислоты;
5. группы SH протонного насоса связываются, и происходит ингибирование (сдерживание).

Препараты принимать стоит регулярно, одноразовое лечение не принесёт никаких результатов.

Важно! В медицинской практике протоновым насосом называется фермент, который находится в мембране клеток стенок желудка. Названия протоновый насос и протоновая помпа имеют одно и то же значение, они отвечают за кислотность желудочного сока.

Когда назначают

1. Гастрит – при воспалении слизистой оболочки желудка.
2. При длительном приёме медицинских препаратов с большим содержанием гормонов.
3. Когда человек проходит лечение нестероидными средствами различных воспалений.
4. Если происходит заброс еды в пищевод из желудка.

Для лечения иных болезней пищеварительной системы используют ингибитор протонной помпы, эти препараты помогают снизить выработку желудочного сока.

Совместно с антибактериальными препаратами средства этой группы помогают быстрее вылечить заболевания пищеварительной системы, которые были вызваны бактерией Helicobacter pylori.

Лечение назначается только лечащим врачом после правильного диагностирования заболевания, так как для лечения многих болезней требуются сложные комбинации, в список которых входят ингибиторы:

• с метронидозолом;
• тинидазолом;
• аммоксицилином;
• кларитромицином.

Врач перед выбором препаратов проведёт некоторые исследования и измерит кислотность в верхних отделах желудка. Если одно средство не дало должного результата, врачом назначается иной препарат.

Так как у каждого человека организм имеет индивидуальные особенности, реакция на один препарат у людей может отличаться. У некоторых больных может быть замечена устойчивость к ингибиторам протонового насоса, связано это с генетическими способностями организма, а также осложнениями во время болезни.

Поэтому перед тем, как назначить полноценное лечение, врач проведёт анализ внутрижелудочного pH, а уже потом подберёт курс лечения и дозировку.

Классификация ингибиторов происходит в зависимости от того, для лечения какого заболевания они будут использоваться. При этом стоит помнить, что диагностировать болезнь правильно может только врач, поэтому стоит воздержаться от неосознанного приёма лекарственных средств самостоятельно.

Кому прием запрещен

Медикаменты, которые блокируют выработку желудочного сока, имеют ряд противопоказаний. Связано это с тем, что они оказывают влияние на клетки слизистой оболочки желудка, при этом проходят через плацентарный барьер, в результате чего они скапливаются в грудном молоке. Из-за этого в период беременности и кормления грудью женщинам не разрешается использование указанных лекарственных средств.

Сотрудники медицины не рекомендуют принимать эти лекарства и детям, не достигшим 12-летнего возраста. Так как до этого внутренние системы организма проходят становление правильной работы. А блокаторы водородной помпы приводят к серьёзному сбою.

Тем, кто обладает повышенной чувствительностью к элементам, входящим в состав лекарственных средств, приём медикаментов рекомендуется прекратить.

Какие побочные эффекты развиваются при приёме ингибиторов протоновой помпы:

• сонливость;
• постоянные головные боли;
• проблемы со сном;
• аллергия.

Если человека во время приёма лекарств беспокоят подобные явления, нужно рассказать об этом лечащему врачу, который подберёт другое средство, и можно будет продолжить лечение. Запускать болезнь не рекомендуется из-за вероятности развития осложнений.

Таким образом, становится понятно, что появление ингибиторов протонных помп стало действенным средством для лечения большого количества болезней пищеварительной системы. Больным они помогают быстро снять симптомы дискомфорта, вызванного чрезмерной выработкой желудочного сока, и избавить от изжоги. А в дальнейшем и вылечить болезнь полностью, есть принимать препараты в комплексной терапии.

Так называемые кислотозависимые заболевания включают в себя целый комплекс патологических процессов, протекающих на фоне, под воздействием или при нарушении кислотообразования в желудке. К сожалению, распространенность данных заболеваний в последнее время только увеличивается.

Кислотозависимые заболевания могут проявляться в самом разном возрасте. Такие тяжелые состояния, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), рефлюкс-эзофагит с эрозиями слизистой оболочки пищевода, встречаются отнюдь не только у взрослых и пожилых больных, но даже и у детей первого года жизни. Ошибочное мнение о том, что у детей младшего возраста соляной кислоты в желудке вырабатывается крайне мало, опроверг еще в середине 1980-х гг. А. В. Мазурин, показав, что даже у новорожденного ребенка вырабатывается достаточное количество концентрированной кислоты. Безусловно, объем и концентрацию кислоты в различных возрастах необходимо оценивать относительно объема желудка и качества пищи, съедаемой человеком, в разные периоды жизни (табл.) .

Избыточное количество соляной кислоты и агрессивных желудочных ферментов является мощным повреждающим фактором слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, что подтверждает постулат, выдвинутый К. Шварцем еще в 1910 г.: «Нет кислоты — нет язвы». К другим факторам агрессии можно отнести различные лекарственные препараты, Helicobacter pylori , нарушение моторики желудочно-кишечного тракта.

В настоящее время под кислотозависимыми заболеваниями подразумевают хронические многофакторные патологические процессы, требующие длительной терапии и повышающие вероятность назначения сопутствующего лечения . Для нейтрализации избыточно образующейся кислоты и лечения собственно самих кислотозависимых заболеваний используют средства, препятствующие образованию кислоты в желудке или способствующие нейтрализации уже образовавшейся кислоты в просвете желудка.

В настоящее время существует три основных группы препаратов, используемых для лечения кислотозависимых состояний.

К первой из них относятся антациды. Однако использование антацидных препаратов не может радикально решить проблему. Антацидные препараты достаточно быстро нейтрализуют кислоту, находящуюся в просвете желудка. Однако препараты этой группы имеют несколько недостатков. В первую очередь — незначительная продолжительность действия. Даже самые длительно действующие препараты «работают» не более 1,5 часов. По этой причине для достижения необходимого эффекта лечение антацидами требует частого назначения больших доз препаратов. Длительное использование антацидов может привести к развитию побочных и нежелательных эффектов. Побочные эффекты применения антацидов могут проявляться банальным нарушением стула с появление запоров или, наоборот, диареи, в зависимости от того, какие по составу антацидные препараты принимал больной — алюминий- или магнийсодержащие. Кроме того, длительное использование антацидов может привести к нарушению минерального баланса в организме с развитием алкалоза. Терапия антацидами не контролирует выработку соляной кислоты и не может использоваться как основной метод лечения кислотозависимых состояний.

К другой группе средств, используемых для лечения кислотозависимых заболеваний, относятся блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина. Ингибирование Н 2 -рецепторов гистамина на поверхности париетальной клетки снижает секрецию кислоты. Однако и у этой группы лекарственных средств имеются свои недостатки. Терапевтическая эффективность обеспечивается высоким уровнем препарата в крови, что иногда требует его многократного приема . При использовании блокаторов Н 2 -гистаминовых рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка подавление желудочной секреции достигается воздействием на один тип рецепторов, при этом гиперсекреция соляной кислоты может быть обусловлена стимуляцией других рецепторов, также имеющихся на поверхности клетки, — гастриновых или ацетилхолиновых . Наконец, при использовании этих препаратов может развиться толерантность к ним и появиться синдром «рикошета». Толерантность может развиться уже через два дня после начала лечения , поэтому в настоящее время блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов практически не используют для лечения.

Третья группа препаратов представляет собой ингибиторы протонной помпы (ИПП). ИПП наиболее эффективны для лечения кислотозависимых заболеваний. Они значительно превосходят блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина, прокинетики, цитопротекторы и плацебо по своей клинической эффективности и возможности контролировать процессы кислотоподавления. Все современные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) являются замещенными бензимидазолами, которые отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Это слабые основания, накапливающиеся в секреторных канальцах париетальных клеток, где при низких значениях рН они трансформируются в химически активную форму (тетрациклический сульфенамид) и необратимо связываются с Н + /К + -АТФазой (протонной помпой), блокируя активный перенос ионов водорода из межклеточого пространства в выводные канальцы железы. Ее восстановление происходит после встраивания в мембрану секреторных канальцев новых протонных помп, свободных от связи с активным метаболитом ИПП, поэтому продолжительность антисекреторного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп, то есть скоростью обновления эпителиальных клеток желудка.

ИПП, действуя на париетальную клетку, контролирует дневную, стимулированную пищей и ночную секреции, ингибирует продукцию соляной кислоты независимо от стимула, воздействующего на рецепторы париетальных клеток, не вызывает развития синдрома «рикошета» и толерантности, быстро подавляет секрецию кислоты. Именно поэтому ИПП позволяют осуществлять 24-часовой контроль за желудочной секрецией и является основным средством для лечения кислотозависимых заболеваний.

Высокая фармакологическая безопасность ИПП обеспечивается избирательностью их накопления в организме и специфичностью взаимодействия с Н + /К + -зависимой АТФазой — протонным насосом париетальной клетки желез желудка. Чем выше избирательность действия лекарственного средства, тем лучше оно переносится пациентом и тем меньшее число нежелательных реакций вызывает. После приема ИПП и их всасывания в тонкой кишке их активная часть — производное бензимидазола — путем диффузии избирательно накапливается в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки. Там происходит протонирование атома азота пиридинового кольца молекулы ИПП и переход в активную форму — сульфенамид, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и блокирование этого фермента. Заряженные (протонированные) формы замещенных бензимидазолов концентрируются там, где рН ниже рК, и происходит их протонирование. В живой клетке есть компартменты с кислой средой — лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы, где уровень рН составляет 4,5-5,0. При полной стимуляции париетальной клетки рН секреторного канальца достигает 0,8. Таким образом, для избирательного накопления именно в секреторном канальце рК ИПП должен быть ниже 4,5. Концентрация этих препаратов в секреторных канальцах париетальной клетки в 1000 раз превосходит их концентрацию в крови .

При повышении уровня внутрижелудочного рН на фоне приема (особенно длительного и в больших дозах) ИПП развивается гипергастринемия, обусловленная реакцией G-клеток. Кислотная продукция регулируется по механизму отрицательной обратной связи: при сдвиге рН в щелочную сторону происходит активизация гастринпродуцирующих клеток и секреция гастрина, который воздействует и на париетальные клетки непосредственно, и на энтерохромаффиноподобные (ECL) клетки. Гастрин и гистамин, продуцируемый ECL-клетками, служат активирующими стимулами для париетальных клеток — возобновляется кислотная продукция. При назначении ИПП интрагастральный рН находится под лекарственным контролем, а ответная гипергастринемия является ожидаемым эффектом .

Опасна ли длительная гипергастринемия на фоне применения ИПП, особенно в плане развития онкологических процессов? На этот вопрос дали ответ результаты экспериментов, проводимых на крысах при долговременном введении ИПП. Так, было показано существенное увеличение уровня гастрина и возможность возникновения карциноидных опухолей, исходящих из ECL-клеток, причем гиперплазия ECL-клеток зависит от дозы ИПП и от пола животного . В дальнейшем были выделены существенные различия между вероятностью развития опухолей из ECL-клеток в эксперименте на крысах и при применении ИПП у человека: различная подверженность повреждению слизистой оболочки желудка гипергастринемии (в эксперименте гипергастринемия развивается лишь при пожизненном приеме ИПП) и видовая генетическая предрасположенность ECL-клеток крыс к гиперплазии .

В целом, учитывая многолетний опыт использования ИПП в клинической практике, на основании многих метаанализов не было зафиксировано ни одного случая возникновения не только карциноида, но даже предстадий карциноида. Терапия лансопразолом длительностью до 4 лет, омепразолом — до 7 лет не была связана с каким-либо неопластическим или диспластическим процессом в эндокринных или неэндокринных клетках желудка.

Метаболизм практически всех существующих ингибиторов протонной помпы совершается преимущественно в печени цитохромом Р450. В результате конкурентного взаимодействия ИПП и других лекарственных веществ, метаболизм которых проходит также с участием этого цитохрома, прием ИПП может влиять на печеночный метаболизм некоторых лекарственных средств, изменяя их активность. ИПП могут потенциально изменять растворимость других веществ или нарушать их высвобождение из лекарственных форм с рН-зависимой растворимостью. Чем больше препаратов принимает больной, тем выше вероятность взаимодействий между ними . В клинической практике лекарственное взаимодействие с участием замещенных бензимидазолов редко имеет существенное значение, однако рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами, одновременно принимающими омепразол и фенитоин или варфарин. Возможно, что лансопразол влияет на метаболизм теофиллина через CYP1A2 .

Данные эпидемиологических исследований и, в частности, исследование МЭГРЕ, проведенное в России, инициированное Центральным научно-исследовательским институтом, свидетельствует, что распространенность ГЭРБ увеличивается с возрастом населения. Если у респондентов до 44 лет количественные признаки ГЭРБ выявляются в 10,8%, то после 60 лет — в 18,8%, при этом у пожилых женщин распространенность ГЭРБ достигает 24%. У больных пожилого возраста, как правило, наблюдается несколько хронических заболеваний. Так, по данным А. А. Машаровой (2008), у 59,3% пожилых больных ГЭРБ выявляется артериальная гипертензия, у 41,1% — ишемическая болезнь сердца (ИБС). А проведенное в Великобритании многоцентровое исследование показало, что из 5453 пациентов с ГЭРБ, наблюдавшихся в 360 лечебных учреждениях, у 20,1% имелась сопутствующая артериальная гипертензия, 16,8% больных страдали артритами, у 13,6% имелась ИБС, у 10% определялись хронические обструктивные заболевания легких, у 8,8% — психические расстройства .

Различными исследователями было проведено немало одно- и мультицентровых исследований, показавших, что люди старше 65 лет, как правило, страдают целым рядом хронических заболеваний и вынуждены принимать ежедневно от 3 до 8 различных лекарственных препаратов . Недавно было обнаружено и исследуется лекарственное взаимодействие ИПП и антиагреганта клопидогреля, широко применяемого при лечении больных ИБС. По сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой, ее комбинация с клопидогрелем значительно снижает частоту возникновения рецидивов острого инфаркта миокарда (ОИМ). Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим такую терапию, назначают ИПП. Поскольку клопидогрель является пролекарством, биоактивация которого опосредована изоферментами цитохрома Р450, в основном CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогреля. В мае 2009 г. на 32-й Ежегодной конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, SCAI) были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогреля и ИПП значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относится инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия, необходимость повторных коронарных вмешательств и коронарная смерть. Такой вывод был сделан по результатам широкомасштабного исследования, проведенного в США при анализе базы данных Medco, оценившего риск осложнений при одновременном приеме ИПП и клопидогреля у больных, перенесших стентирование. Оказалось, что риск возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у больных, принимавших ИПП совместно с клопидогрелем (число пациентов (n) = 9862), составил 25%, в то время как у не принимавших ИПП (n = 6828) риск был ниже — 17,9% . В связи с вышесказанным SCAI выпустило официальное заявление, в котором говорится о необходимости дополнительного изучения данной проблемы. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) опубликовало сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогреля при приеме ИПП (омепразола) и о нежелательности использовании такой комбинации. В то же время в марте 2009 г. опубликовано популяционное когортное исследование типа «случай-контроль» среди жителей г. Онтарио в возрасте 66 лет и старше, которые начали прием клопидогреля после выписки из больницы после лечения ОИМ (n = 13636). Основную группу составили 734 больных, умерших или повторно госпитализированных с ОИМ в течение 90 дней после выписки из стационара. В группу контроля вошли 2057 больных, которые были соотнесены с основной по возрасту и предсказанной вероятности ранней смерти (в пределах 0,05), определяемой с помощью модели предсказания кардиального риска. Учитывался прием ИПП во время терапии клопидогрелем. В ходе первичного анализа обнаружена существенная связь повторной госпитализации по поводу ОИМ с текущим приемом ИПП (скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,27, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,03-1,57). Стратифицированный анализ не выявил связи приема пантопразола с повторным ОИМ у больных, получающих клопидогрель (ОШ 1,02, 95% ДИ 0,70-1,47). Напротив, другие ИПП были ассоциированы с повышением риска повторного ОИМ в течение 90 дней после выписки на 40% (ОШ 1,40, 95% ДИ 1,10-1,77). Таким образом, у больных, принимающих клопидогрель после острого инфаркта миокарда, сопутствующий прием ИПП, ингибирующих цито-хром Р450 2С19 (омепразол, лансопразол или рабепразол), связан с повышенным риском повторного ОИМ. Этот эффект, не наблюдаемый при терапии пантопразолом, по-видимому, отражает нарушение метаболической биоактивации клопидогреля. До появления дальнейших данных о клиническом значении лекарственных взаимодействий с клопидогрелем сопутствующую терапию клопидогрелем и ИПП, кроме пантопразола, следует по возможности ограничить. Из всех ИПП пантопразол обладает минимальной аффинностью к ферментам CYP2C19 и CYP3A4 . II фаза биотрансформации заключается в конъюгации с сульфатом и протекает в цитозоле. Потенциал участия пантопразола в лекарственных взаимодействиях ограничен по сравнению с другими ИПП . В опубликованном в июле 2009 г. обзоре литературы о взаимодействии ИПП и клопидегреля (PubMed 1980 г. — январь 2009 г., материалы съезда Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association, AHA) 2008 г. и научной сессии SCAI 2009 г.) отмечено, что есть достаточно данных, свидетельствующих, что омепразол имеет значимое лекарственное взаимодействие с клопидогрелем. Относительно взаимодействия с ним других ИПП требуются дальнейшие исследования. При необходимости использования ИПП у больных, принимающих клопидогрель, рекомендовано отдавать предпочтение пантопразолу. В проведенных в ЦНИИГ исследованиях у больных, страдающих ИБС, было отмечено, что среди больных, страдающих ГЭРБ, на фоне приема клопидогреля или варфарина в течение 1 года наблюдений повторные инфаркты отмечались только у тех, которые находились на лечении различными производными омепразола, и ни у одного при фоновой терапии ГЭРБ пантопразолом. Следует, однако, отметить, что эти данные пока еще находятся в процессе обработки и говорить о них с полной уверенностью можно будет только после полного анализа полученных данных.

Таким образом, ИПП являются проверенным, безопасным и достаточно мощным инструментом, стоящим на пути кислотозависимых заболеваний. Пожилым больным с ГЭРБ, нуждающимся в одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов на фоне приема ИПП с учетом профиля лекарственного взаимодействия, предпочтение следует отдавать пантопразолу, к примеру, препарату Контролок.

Литература

1. Мазурин А. В. Болезни органов пищеварения у детей. М.: Медицина, 1984. 685 с.
2. Humphries T. J., Merritt G. J. Drug interactions with agents used to treat acid-related diseases // Aliment Pharmacol Ther. 1999; 13 Suppl. 3: 18-26.
3. Onasanwo S. A., Singh N., Olaleye S. B., Palit G. Anti-ulcerogenic and proton pump (H + , K + ATPase) inhibitory activity of Kolaviron from Garcinia kola Heckel in rodents // Indian J Exp Biol. 2011, Jun; 49 (6): 461-468.
4. Wilder-Smith C. H., Halter F., Hackiv W., Merki H. S. pH-feedback controlled infusions of ranitidine are no more effective than fixed-dose infusions in reducing gastric acidity and variability in antisecretory responses // Br. J. clin. Pharmac. 1992, 33, 487-493.
5. Hogan W. J., Dodds W. J. Gastroesophageal reflux disease (reflux esophagitis). Gastrointestinal disease: Pathophysiology, diagnosis, management, 4 th ed (Sleisenger M. N., Fordtran J. S. eds) W. B. Saunders, Philadelphia, 1989, pp. 594-619.
6. Modlin I. M., Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. Schnetztor-Verlag Gmbh, Konstanz. 1998. P. 126-42.
7. Лапина Т. Л. Безопасность ингибиторов протонной помпы // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009, № 4, с. 22-28.
8. Ekman L., Hansson E., Havu N. et al. Toxicological studies on omeprazole // Scand. J. Gastroenterol. 1985. Vol. 20 (Suppl. 108). P. 53-69.
9. Havu N. Enterochromaffin-like cell car-cinoids of gastric mucosa in rats after life-long inhibition of gastric secretion // Digestion. 1986. Vol. 35 (Suppl. 1). P. 42-55.
10. Freston J. W., Borch K., Brand S. J. et al. Effects of hypochlorhydria and hypergastrine-mia on structure and function of gastrointestinal cells: a review and analysis // Dig. Dis. Sci. 1995. Vol. 40 (Suppl). 50 S-62 S.
11. Johnson A. G., Seidemann P., Day R. O. NSAID-related adverse drug interactions with clinical relevance: an update // Int J Clin Pharmacol Ther. 1994; 32: 509-532.
12. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. М.: ОАО Изд-во «Бионика». 2002. С. 254-258.
13. Grass U. Drug interactions with proton pump inhibitors // Der Kassenarzt. 2000, 43, p. 32-39.
14. Johnson et al. // Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 509-32. Steward, Cooper. Drugs & Aging 1994; 4: 449-461.
15. Ho P. M., Maddox T. M., Wang L. et al. // JAMA. 2009. Vol. 301, № 9. P. 937-44.
16. Simon W. A. Pantoprazole: which cytochrome P450 isoenzymes are involved in its biotransformation? // Gut. 1995; 37: A1177.
17. Radhofer-Welte S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton pump inhibitor pantoprazole in man // Drugs Today. 1999; 35: 765-772.

П. Л. Щербаков, доктор медицинских наук, профессор

ГБУЗ ЦНИИГ ДЗМ, Москва

От проблем с пищеварением, изжоги и гастритов страдает больше 90 % населения, но немногие знают, что лекарственные средства, призванные облегчить состояние, давно существуют и активно используются во врачебной практике в тех случаях, когда антациды не помогают. Разберемся, что такое ингибитор протонной помпы, список препаратов также рассмотрим.

Откуда в организме человека взялась помпа?

Протоновый насос, он же протонная помпа - это ферментный белок, способствующий выработке Это необходимое и важнейшее действие для процесса переваривания пищи. Однако часто случается так, что кислота начинает вырабатываться в больших количествах, что влечет за собой неприятные и болезненные ощущения в желудке.

Показания к применению

Ингибитор протонной помпы (список препаратов будет указан ниже) применяется довольно часто.

Ингибиторы, или блокаторы протонной помпы - лекарственные препараты, с помощью которых осуществляется лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с повышенной кислотностью:

Гастритов, в том числе эрозивных;

Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;

Дуоденита - воспаления слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки;

ГЭРБ - рефлюксной болезни, при которой содержимое желудка регулярно забрасывается в пищевод, из-за чего со временем разъедается слизистая пищевода, трахеи и глотки;

Диспепсии - нарушения процесса пищеварения, при котором возникает ощущение колющей/режущей боли в эпигастральной области (район солнечного сплетения) после приема пищи;

Последствий приема нестероидных противовоспалительных препаратов (таких как "Диклофенак"), раздражающих слизистые желудочно-кишечного тракта;

Синдрома Золлингера-Эллисона - гастриномы - злокачественной опухоли, вызывающей повышенную секрецию соляной кислоты.

Во всех этих случаях показан прием ингибиторов протонной помпы.

Механизм действия

Таблетки или капсулы ИПП принимаются внутрь перорально, растворяются в тонкой кишке и переносятся с кровью через печень в секреторные канальцы, где и начинают накапливаться. За счет воздействия непосредственно на канальцы, которые и вырабатывают соляную кислоту, ингибиторы снижают ее секрецию, соответственно, уменьшается агрессивность желудочного сока.

Ингибитор протонной помпы (список препаратов имеется в любой аптеке) назначается врачом.

Механизм работы всех препаратов подобного типа одинаков, но различается концентрация действующего вещества, которая поддерживает необходимый уровень рН, и скорость воздействия. Подобрать их может только врач после проведения измерений кислотности, выполняется оно в течение суток. Далее назначается подходящее лекарственное средство, и отслеживается его результативность. Если облегчения не наступает, а такое возможно в случае устойчивости к препаратам подобного рода, то следует искать замену.

По показателю рН ориентируются на состояние кислотности желудочно-кишечного тракта. Всего единиц 14, вода нейтральна, находится посередине кислотно-щелочного баланса и имеет рН, равный 7. В нижнюю от воды сторону идет кислотная среда, в верхнюю - щелочная.

Для разного типа заболеваний, связанных с повышенной выработкой соляной кислоты, характерно разное значение норм рН. К примеру, язва двенадцатиперстной кишки способна зарубцеваться при рН больше 3 на протяжении суток, а чтобы убить бактерию Хеликобактер пилори, необходима слабокислая среда, где рН больше 5.

Согласно норме рН и установленному диагнозу, врач назначает тот или иной препарат из группы блокаторов протонной помпы в определенной дозировке на определенный срок.

Длительность приема

Курс лечения может составлять несколько месяцев и даже лет. Например, к препарату "Рабепразол" инструкция так и описывает длительность приема. безопасны для организма, поскольку действуют местно и не вызывают привыкания, то есть после окончания курса можно не бояться так называемого «синдрома отмены». Данный вид лекарственных средств не заглушает болезнь, а полностью ее излечивает.

Теперь понятно, что такое ингибитор протонной помпы. Список препаратов очень обширный.

Группа блокаторов протонового насоса

- «Омепразол-Акри».

- «Омепразол-Рихтер» - самый сильнодействующий вариант.

- «Омепразол Сандоз». Комбинированное средство, использующееся скорее для регулировки выработки соляной кислоты и функций желудочно-кишечного тракта.

С давних пор известно, что «Омепразол» - ингибитор протонной помпы, но на сегодняшний день его предпочитают назначать реже, поскольку препараты нового поколения отличаются в лучшую сторону как результативностью, так и проявлением побочных эффектов.

Допускается введение не только перорально, но и внутривенно, что способствует получению быстрого результата. Рецидивы заболеваний не были отмечены в течение 10 лет наблюдений за пациентами.

«Пантопразол»

В каждой упаковке имеется к препарату «Пантопразол» инструкция по применению. Цена препарата составляет в среднем 130 рублей.

«Пантопразол» с большой аккуратностью, но назначают в течение 2 и 3 триместров беременности, если потенциальная польза предполагается намного выше, чем риск для ребенка. Испытания на беременных женщинах не проводились, но у животных отрицательного воздействия на плод отмечено не было.

Перед применением «Омепразола» и «Пантопразола» необходимо внимательно ознакомиться с обширным списком лекарственных взаимодействий и проконсультироваться с врачом, если прием какого-либо препарата из этого списка планируется одновременно с другими лекарствами. Аналог - «Нольпаза».

Для чего назначают данный препарат? Это тоже ингибитор протонной помпы. Выпускается в двух формах - в таблетках и ампулах для инъекций. Но фактически ампулы - это лиофилизат, из которого готовят раствор для инъекций. Чаще всего назначается при язвенной болезни, но успешно применяется и при других заболеваниях ЖКТ.

Благодаря сок вырабатывается в меньшем объеме, слизистая так сильно не раздражается. Если имеются язвы и эрозии, то они постепенно зарубцовываются. С этим прекрасно справляется «Нольпаза». Для чего назначают препарат, стало понятнее.Аналоги - «Ланзап», «Лансофед», «Лоэнзар-сановель», «Эпикур», «Акриланз» и др. Ограниченно применяется при лечении беременных женщин и детей, применение нежелательно, если можно подобрать другой препарат.

«Рабепразол» - еще один препарат из группы блокаторов протонового насоса.

К препарату «Рабепразол» инструкция указывает, что он несовместим с жидкими антацидами. Усиливается действие при одновременном приеме с «Варфарином», «Диазепамом», «Теофиллином» и «Фенитоином». Аналоги - «Берета», «Золиспан», «Нофлюкс», «Париет», «Рабелок», «Хайрабезол» и др.

«Лансопразол» - эффективный препарат при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Производит блокировку выработки желудочного сока. Это подтверждает к препарату «Лансопразол» инструкция. Кроме того, медикамент борется с бактерией Хеликобактер пилори. Специфические антитела к ней вырабатываются усиленно благодаря действию препарата. Максимально работает препарат первые несколько дней с начала приема. Аналоги - «Эманера», «Нексиум», «Лосек», «Санпраз» и др. Некоторые лекарства, принимаемые одновременно с «Лансопразолом», способны увеличить его концентрацию в плазме крови и усилить эффект. Это «Имипрамин», «Кломипрамин», «Циталопрам». «Диазепам» и «Фенитоин» повышают содержание незначительно, а «Кетоконазол», «Итраконазол» и «Кларитромицин» способствуют уменьшению эффективности лекарства. Так описывает «Лансопразол» инструкция по применению.

«Эзомепразол» - хороший препарат при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Можно применять вместе с антибиотиками. Лечит в фазе обострения болезней и применяется для профилактики. Подавляет размножение Хеликобактер пилори. Препарат «Эзомепразол» (капсулы и раствор для инъекций) используется в течение месяца в дозировке 40 мг в сутки. Для профилактики доза может быть уменьшена вдвое.

Меры предосторожности

На фоне лечения блокаторами протонового насоса симптомы онкологических заболеваний могут стать маловыраженными, поэтому перед началом терапии необходимо пройти обследование, чтобы исключить возникновение опухолей. Кроме того, срочное исследование потребуется при частой рвоте, особенно с кровью, расстройстве стула и изменении его цвета и запаха, а также резкой потере веса. Так, с осторожностью стоит принимать «Рабепразол натрия».

Эта группа препаратов, по данным недавних исследований, повышает хрупкость костей, соответственно, и риск переломов, а также провоцирует ассоциированные диареи (то есть вызванные приемом определенных лекарств), гипомагниемию и проявление деменции в пожилом возрасте.

По этой причине врач должен сначала назначить максимально низкую дозировку или по возможности короткий курс приема и наблюдать за эффектом.

Применение с антибиотиками

Ингибиторы протонной помпы (препараты нового поколения) применяются в комплексном лечении заболеваний, вызванных бактерией Хеликобактер пилори, которая может как способствовать возникновению проблем желудочно-кишечного тракта, так и провоцировать рецидивы уже, казалось бы, вылеченных болезней. В этом случае к лечению добавляются антибиотики, преимущественно тетрациклинового ряда.

Это группа сильных антибиотиков, поэтому ни в коем случае нельзя назначать их себе самостоятельно.

Побочные действия

Как и у любого лекарства, у блокаторов протонной помпы существует ряд возможных побочных эффектов:

• повышение сонливости - поэтому данный вид препаратов запрещено принимать лицам, чья деятельность требует внимания и быстроты реакций, например водителям;

• головные боли, доходящие до мигреней - противомигренозные средства не запрещены к приему одновременно с ИПП, но консультация врача желательна;

• головокружение и слабость;

• боли в ногах, позвоночнике, суставах;

• нарушение пищеварения - диарея или запор, тошнота;

• изменение вкуса;

• сухость во рту;

• аллергические реакции - крапивница, зуд;

• замедление образования клеток крови - лейкоцитов и тромбоцитов;

• повышение потоотделения, озноб.

В этих случаях обязательно ставится в известность лечащий врач, который, как правило, назначает другой подходящий препарат ИПП.

Нужно учесть, что побочные действия проявляются достаточно редко и чаще всего слабо выражены, поэтому под контролем врача дальнейшее применение обычно вполне возможно.

Если применяются ингибиторы протонной помпы (препараты нового поколения), то побочных эффектов практически не бывает.

Противопоказания

Общими противопоказаниями для всех ингибиторов протонового насоса являются:

Период лактации и беременность, особенно 1 триместр, применение некоторых препаратов данной группы во 2 и 3 триместрах возможно с согласия врача. Эти лекарственные средства крайне биодоступны, то есть способны проникать через ткани, включая и накапливаться в грудном молоке. И хотя нет подтвержденных данных о вреде этих средств для плода, нет и обратной информации, за исключением экспериментов с животными.

Детский возраст до 12 лет, поскольку работа их желез внутренней секреции находится в стадии развития и становления, поэтому любое вмешательство может спровоцировать сбой.

Аллергия или повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Например, все это описывает к препарату «Пантопразол» инструкция по применению.

Цена

Цены на препараты-блокираторы протонового насоса колеблются в широких пределах, но они вполне доступны. В среднем стоимость составляет от 90 руб. за упаковку «Омепразола» до 500 руб. за упаковку других препаратов нового поколения.

Цена также зависит от количества капсул/таблеток в упаковке и страны-производителя. Например, российские дженерики можно купить за 20-100 руб., но нужно понимать, что дженерики - это не оригинальные средства. У них чаще всего ниже эффективность и хуже переносимость, больше вероятности возникновения побочных явлений.

Ингибиторы протонной помпы (синонимы: ингибиторы протонного насоса, ингибиторы протонового насоса, ингибиторы протоновой помпы; блокаторы протонного насоса, блокаторы H +/K +-АТФазы, блокаторы водородной помпы, ИПП, ИПН и т.п.) – антисекреторные лекарственные средства, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта за счёт снижения продукции соляной кислоты вследствие блокирования в париетальных клетках слизистой оболочки желудка протонного насоса – H +/K +-АТФазы.

Согласно современной Анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) ингибиторы протонной помпы (ИПП) включены в раздел A 02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» в группу A 02BC «Ингибиторы протонового насоса». В ней перечислены международные непатентованные наименования семи ингибиторов протонной помпы (первые шесть из них разрешены к применению в США и в Российской Федерации; седьмой, дексрабепразол, в настоящее время разрешения для применения не имеет):

• A 02BC 01 Омепразол
• A 02BC 02 Пантопразол
• A 02BC 03 Лансопразол
• A 02BC 04 Рабепразол
• A 02BC 05 Эзомепразол
• A 02BC 06 Декслансопразол
• A 02BC 07 Дексрабепразол

Ингибиторы протонной помпы в комбинациях с различными антибиотиками также размещены в группе A 02BD «Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori ».

Опубликованы также данные о ряде новых ингибиторов протонной помпы, которые в настоящее время находятся на различных стадиях разработки и клинических испытаний (тенатопразол, D -лансопразол, илапразол и др.).

Ингибиторы протонной помпы в настоящее время признаны наиболее эффективными лекарственными средствами, подавляющими продукцию соляной кислоты.

Ингибиторы протонной помпы широко применяются в клинической практике при лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта (в том числе и при необходимости эрадикации Helicobacter pylori ), таких как:

– гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);

– язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки;

– синдром Золлингера-Эллисона;

– повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов;

– желудочно-кишечных кровотечениях различного генеза

– функциональных диспепсиях;

– квадро– или тройная терапия с применением антибиотиков.

Ингибиторы протонной помпы также показаны и для профилактики попадания кислого содержимого желудка в дыхательные пути во время общей анестезии (синдром Мендельсона).

Ингибиторы протонной помпы выпускаются в виде таких лекарственных форм, как «таблетки покрытые оболочкой», «капсулы», «капсулы кишечнорастворимые» (ИПП, – кроме эзомепразола, – довольно неустойчивы к воздействию кислого содержимого желудка), а также «лиофилизат для приготовления раствора для инфузий», «порошок для приготовления раствора для инфузий». Парентеральные формы для внутривенного введения особо показаны для лечения в случаях, когда затруднен пероральный прием препарата.

По химическому строению все ИПП являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро.

По-сути, все они различаются лишь химическими радикалами на пиридиновом и бензимидазольных кольцах, – которые и обуславливают их индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей pH -селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т.п.

Эзомепразол, декслансопразол и дексарабепразол являются оптическими изомерами омепразола, лансопразола и рабепразола, соответственно. За счет такой модификации они имеют более высокую биологическую активность.

Механизм действия различных ингибиторов протонной помпы одинаков, и они различаются, в основном, своей фармакокинетикой и фармакодинамикой.

Следует отметить, что, хотя, все ингибиторы протонной помпы и имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, однако, при этом каждый из них имеет особенности фармакокинетики (см. таблицу), что определяет их индивидуальные свойства и может служить основанием выбора при назначении и проведении терапии, хотя, в зависимости от генетически детерминированного типа метаболизма фармакокинетика ИПП и их концентрации в крови могут значительно варьировать у разных больных.

Таблица. Фармакокинетика ИПП

К примеру, минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола – 0,78-6,25 мг/л, пантопразола – 128 мг/л.

По результатам проведенных сравнительных исследований следует обратить внимание на тот момент, что у омепразола и эзомепразола показатели фармакокинетики увеличиваются в течение первых дней приема, после чего достигают плато, а у лансопразола, пантопразола и рабепразола они не меняются, оставаясь стабильными.

Следует обратить внимание и на тот факт, что основным показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является их биодоступность. Так, например, было показано, что наименьшая биодоступность свойственна омепразолу (после 1-го приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к 7-й дозе). В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%, – что и обуславливает более быстрое начало действия этого препарата.

Таким образом, как отмечено многими исследователями, на ранних сроках терапии лансопразол имеет некоторые преимущества в скорости наступления эффекта, что потенциально повышает приверженность пациента к лечению.

Однако, следует отметить, что используемые ныне в клинической практике различные препараты ИПП отличаются по скорости наступления клинического эффекта только в первые дни лечения, и ко 2-3-й неделе приема эти отличия утрачиваются.

Существенным для практики применения моментом является, например, и такой момент, что прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол и рабепразола – независимо от приема пищи.

Установлено, что у всех ИПП продолжительность антисекреторного эффекта коррелирует не с концентрацией препарата в плазме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC ), отражающей количество препарата, достигшего протонной помпы. Сравнительными исследованиями было установлено, что после 1-го приема из всех ИПП наибольший показатель AUC был у пантопразола. У эзомепразола она была меньшей, но, постепенно увеличиваясь, к 7-му приему она несколько превосходила показатель AUC пантопразола. Показатель AUC омепразола был наиболее низким у всех сравниваемых ИПП.

Поэтому, – омепразол следует назначать 2 раза в день, – а препараты с наибольшим показателем AUC (пантопразол и эзомепразол) большинству больных достаточно принимать однократно. Отмечается, что для некоторого числа пациентов вышесказанное может быть отнесено и к лансопразолу и рабепразолу.

Однако следует отметить, то, что клиническое значение данного факта сводится главным образом к кратности приема различных ИПП, а кратность приема препарата в свою очередь связана с проблемой приверженности больного лечению.

Но, при этом, все же следует учитывать то, что имеется значительный разброс продолжительности антисекреторного эффекта, как по разным ингибиторам протонного насоса, так и индивидуально от 1 до 12 суток. Поэтому, определение индивидуальных ритма приема и доз препаратов для каждого пациента индивидуально следует проводить под контролем внутрижелудочнойрН -метрии.

Важным отличием различных препаратов ИПП является их pH -селективность. Известно, что избирательное накопление и быстрая активация всех ИПП происходят только в кислой среде. Скорость их преобразования в активное вещество при повышении pH зависит от значения р Ка для азота в структуре пиридина. Установлено, что для пантопразола р Ка составляет 3,0 для омепразола, эзомепразола и лансопразола – 4, для рабепразола – 4,9. Это означает, что при pH 1,0-2,0 в просвете секреторных канальцев все ИПП там избирательно накапливаются, быстро превращаются в сульфенамид и действуют одинаково эффективно. При повышении pH трансформация ИПП замедляется: скорость активации пантопразола снижается в 2 раза при pH 3,0 омепразола, эзомепразола и ланзопразола – при pH 4,0 рабепразола – при pH 4,9. Пантопразол практически не превращается в активную форму при pH 4,0 омепразол, эзомепразол и ланзопразол – при pH 5,0 когда активация рабепразола еще происходит. Таким образом, пантопразол является наиболее pH -селективным, а рабепразол – наименее pH -селективным ИПП.

В связи с этим интересен тот момент, что одними авторами способность рабепразола активироваться в широком диапазоне pH рассматривается как его преимущество, поскольку с ней связывают быстрый антисекреторный эффект. По мнению других, низкая pH -селективность рабепразола является его недостатком. Это объясняется тем, что химически активные формы ИПП (сульфенамиды) потенциально способны взаимодействовать не только с SH -группами цистеинов протонной помпы, но и с любыми SH -группами организма. В настоящее время, помимо париетальных клеток, протонные помпы (Н + /К + – или Н + /Na + -АТФазы) выявлены в клетках и других органов и тканей: в эпителии кишечника, желчного пузыря; почечных канальцах; эпителии роговицы; в мышцах; клетках иммунной системы (нейтрофилах, макрофагах и лимфоцитах); остеокластах и т.д. Это означает, что при условии активации ИПП за пределами секреторных канальцев париетальной клетки возможно их воздействие на все эти структуры. В клетках организма есть органеллы с кислой средой (лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы), где pH 4,5-5,0, – поэтому они могут быть потенциальными мишенями ИПП (в частности, рабепразола).

Отсюда был сделан вывод о том, что для избирательного накопления именно в секреторных канальцах париетальной клетки р Ка ИПП оптимально должен быть ниже 4,5.

Именно отличие pH -селективности ингибиторов протонной помпы обсуждается также и в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов ИПП при длительном их применении. Так, описана возможность блокирования ими вакуолярной Н + -ATФазы нейтрофилов, что может повысить восприимчивость больного к инфекции. Так, в частности, на фоне терапии ИПП описано повышение риска внебольничной пневмонии, – однако, следует заметить, такое осложнение наиболее вероятно не при длительном лечении, а лишь в начальный период приема ИПП.

Следует, также, обратить внимание и на тот факт, что терапевтический эффект ИПП существенно зависит от скорости выведения препаратов из организма. Метаболизм разрешенных в России ингибиторов протонной помпы происходит главным образом в печени при участии CYP 2C 9, CYP 2C 19, CYP 2D 6 и CYP 3A 4, – изоферментов цитохрома Р 450. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP 2С 19 является определяющим фактором того, что скорость наступления и длительность антисекреторного эффекта ИПП у пациентов существенно различаются.

Было установлено, что в российской популяции показатели распространенности мутаций гена CYP 2C 19, кодирующего метаболизм ИПП (гомозиготы, нет мутаций, – быстрый метаболизм ИПП; гетерозиготы, одна мутация; две мутации, – медленный метаболизм), для представителей европеоидной расы составляют 50,6%, 40,5% и 3,3%, для монголоидной расы – 34,0%, 47,6% и 18,4%, соответственно. Таким образом, получается, что от 8,3 до 20,5% пациентов резистентны к однократно принятой дозе ИПП.

Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP 2C 19 и CYP 3A 4, с чем связана, по-видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения, а также его наименьшее взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися через систему цитохрома P 450 и наименьшая зависимость от полиморфизма гена, кодирующего изоформу 2C 19, по сравнению с другими ингибиторами протонной помпы. Рабепразол меньше остальных препаратов влияет на метаболизм (разрушение) других лекарств.

Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП, что и обуславливает нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола.

Такие явления, как «резистентность к ингибиторам протонной помпы», «ночной кислотный прорыв» и т.п., отмечающиеся у ряда пациентов, могут быть обусловлены не только генетическими факторами, но и иными особенностями состояния организма.

Говоря о лечении ингибиторами протонной помпы следует, конечно же, отметить и проблему безопасности их применения. Эта проблема имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов.

Побочные эффекты от применения ингибиторов протонной помпы можно условно разделить на две группы: побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии, и возникающие при длительном приеме данных препаратов.

Профиль безопасности ингибиторов протонной помпы при коротких (до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Чаще всего при коротких курсах терапии встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль, утомляемость, головокружение, и со стороны желудочнокишечного тракта (диарея или запоры). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенном введении омепразола описаны случаи возникновения нарушений зрения и слуха.

Было установлено, что при длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном применении блокаторов протонной помпы, – таких, как омепразол, лансопразол и пантопразол, – происходит гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка или прогрессирование явлений атрофического гастрита. Отмечено, что риск развития узелковой гиперплазии ECL -клеток становится особенно высоким в тех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает 500 пг/мл.

Эти изменения бывают обычно выраженными при длительном применении высоких доз ИПП (не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола). При длительном применении больших доз также было отмечено снижение уровня всасывания витамина B 12 .

Справедливости ради, следует заметить, что на практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз ингибиторов протонной помпы имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением эрозивно-язвенного эзофагита. По заключению Комитета по лекарственным препаратам в гастроэнтерологииFDA (Food and Drag Administration , США), «…нет достоверного увеличения риска развития атрофического гастрита, кишечной метаплазии или аденокарциномы желудка при длительном применении ИПП». Поэтому, можно смело утверждать, что, в общем-то, эти препараты имеют хороший профиль безопасности.

Важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Установлено, что среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома P 450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП. Поэтому, считается, что при необходимости приема нескольких препаратов для одновременного лечения других заболеваний применение пантопразол наиболее безопасно.

Отдельным моментом следует отметить и нежелательные эффекты при прекращении лечения ингибиторами протонной помпы. Так, например, в ряде исследований подчеркивалось то, что после прекращения приема рабепразола отсутствует синдром «рикошета» (отмены), т.е. не возникает компенсаторного резкого повышения уровня кислотности в желудке, – секреция соляной кислоты после лечения этим ИПП восстанавливается медленно (в течение 5-7 дней). «Синдром отмены», более выражен при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг.

Принимая во внимание все выше перечисленные особенности различных ингибиторов протонной помпы (особенности метаболизма связанные с генетикой, причины резистентности, возможность ночных «кислотных прорывов» и др.) можно сделать вывод о том, что какого-либо одного «наилучшего» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует. Поэтому с целью исключения неудач при терапии ИПП, подбор и назначение ингибиторов протонной помпы должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН -метрии (суточной рН -метрии) или гастроскопии.

На фоне длительного лечения различными ингибиторами протонной помпы возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ИПП. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного применения в течение года и более существенно снижается, однако перевод пациентов на лечение другими ИПП улучшает их состояние.